Sheldon Adelson s-a născut în 1933 într-o familie modestă şi a crescut în apropierea Bostonului. Tatăl său, ucrainean de origine, a fost taximetrist, iar mama sa, de origine britanică, a condus un mic magazin de tricotaje.
Prima sa aventură în lumea afacerilor a avut loc la 12 ani, când a împrumutat 200 de dolari (echivelentul a 2.681 de dolari în prezent) de la unchiul său, pentru o obţine o licenţă ca să vândă ziare în Boston. La 16 ani a apelat din nou la unchiul său, de la care a împrumutat 10.000 de dolari (aproape 100.000 de dolari în prezent) pentru a începe o afacere cu automate de dulciuri. A urmat cursurile universităţii City College of New York, dar a renunţat după doi ani; s-a înrolat în armată şi a început să lucreze ca stenograf la un tribunal de pe Wall Street.
După ce a făcut armata, s-a întors în Boston, angajându-se ca broker şi consultant financiar. În cei câţiva ani cât a muncit pe aceste poziţii, a asistat peste 50 de companii în procesul lor de dezvoltare. A investit în firme de călătorii şi imobiliare, care au avut succes, însă nu unul fenomenal; a fost îndeajuns pentru a aduna capital. Tot în această perioadă s-a gândit şi cum ar putea să-şi înfiinţeze propria firmă. Marea lui reuşită avea să vină în anii ’70, când a înfiinţat Interface Group, care se ocupa de organizarea de târguri şi expoziţii IT.
Pe când se întorcea de la un astfel de eveniment, în aprilie 1979, Adelson şi-a dat seama de potenţialul uriaş al pieţei târgurilor IT; era rampa de lansare pe care o aştepta şi, la mai puţin de şase luni, a profitat de ocazie pentru a deschide Computers Dealers Exposition (COMDEX), târg care aducea laolaltă producători şi dealeri din industria de IT. În 1994, Comdex a devenit cea mai mare expoziţie IT din America, desfăşurându-se pe o suprafaţă de circa 700.000 mp. În acelaşi an, COMDEX a fost organizat în 20 de ţări, devenind cea mai mare expoziţie IT din lume. Un an mai târziu, Adelson a vândut Interface Group (Comdex şi alte târguri şi expoziţii adiacente), pentru 862 de milioane de dolari, către Softbank Corp., cel mai mare distribuitor de componente hardware din Japonia. În urma tranzacţiei, Adelson s-a ales cu cel puţin 500 milioane de dolari.
Înainte de vânzarea Comdex, Sheldon Adelson a cumpărat, în 1988, Sands Hotel & Casino din Las Vegas, locul preferat al lui Frank Sinatra, iar în anul următor a început construcţia primului centru privat de conferinţe din Statele Unite, Sands Expo and Convention Centre, pe care îl vedea drept un fel de antecameră a cazinoului.
În 1991, lui Adelson i-a venit o altă idee de afaceri: construirea unui megacomplex care să schimbe Vegasul. Ideea s-a concretizat în The Venetian, resort-hotel-cazino, ridicat cu 1,5 miliarde de dolari. Proprietatea a revoluţionat industria hotelieră din Las Vegas, devenind unul dintre cele mai mari hoteluri din lume, celebru pentru tema arhitecturală, care imită laguna italiană, dar şi pentru canalul veneţian care-l străbate şi pentru luxul apartamentelor. În 2003, complexului i-a fost adăugat un turn, Venetia Tower, cu 1.013 de apartamente, iar apoi complexul a fost extins şi mai mult, ajungând la 7.000 de apartamente, 18 restaurante, un mall uriaş şi o gondolă care transportă oaspeţii prin întregul complex, pe Grand Canal. La finalul lucrărilor de construcţie, Adelson şi-a numit creaţia „un oraş sub un singur acoperiş”. Curând, Adelson a mirosit o altă oportunitate de business în Macao, China, pe vremea când alţi investitori americani nici nu se gândeau să-şi bată capul cu deschiderea unui complex într-o ţară unde jocurile de noroc erau interzise, iar legislaţia încurcată. În 2004, Adelson a deschis cazinoul Sands Macao, cu o suprafaţă de 163.000 mp. Doi ani mai târziu, în 2006, a reuşit să obţină licenţă pentru a construi un cazino în Singapore; Marina Bay Sands a fost deschis în 2010, cu o investiţie estimată de 5,5 mld. dolari. Sheldon Adelson este recunoscut drept un susţinător al partidului republican din SUA; din 2004 a susţinut financiar toţi candidaţii republicani pentru preşedinţia Statelor Unite.